dr hab. inż. Katarzyna Błażewska, prof. uczelni
dr Katarzyna Justyna
mgr inż. Łukasz Joachimiak
mgr inż. Joanna Gmach
mgr inż. Damian Kusy
Współpraca: Wydział Biotechnologii i Nauk o Żywności:
dr hab. Edyta Gendaszewska-Darmach; mgr inż. Aleksandra Marchwicka
Nasze badania koncentrują się na syntezie i poszukiwaniu związków aktywnych względem enzymów Rab GGTazy oraz Rab GTPaz, z wykorzystaniem narzędzi biologii chemicznej oraz chemii medycznej. Zaburzone działanie tych enzymów obserwowane jest w chorobach neurodegeneracyjnych, nowotworowych oraz zakaźnych, dlatego stanowią one potencjalny cel terapeutyczny.
Poszukiwanie nowych inhibitorów. Badania zależności struktura – aktywność |
|
Związki fosforoorganiczne są wykorzystywane w leczeniu wielu schorzeń takich jak choroby kości (osteoporoza, choroba Pageta, metastaza do kości), infekcje wirusowe (ospa, zapalenie wątroby) i bakteryjne. W naszym zespole zajmujemy się projektowaniem i syntezą nowych fosfonokarboksylowych analogów bisfosfonianów, inhibitorów Rab geranylgeranylo transferazy (RGGT, Rab GGTaza), enzymu odpowiedzialnego za post-translacyjną modyfikację białek Rab. Otrzymane związki są badane pod względem ich aktywności w stosunku do enzymu Rab GGTaza oraz enzymów szlaku mewalonowego. |
|
Zdefiniowanie miejsca oddziaływania inhibitorów z białkami w komórce – zastosowanie techniki “affinity-based protein profiling” |
|
Drugim kierunkiem naszych badań jest projektowanie i synteza próbników molekularnych, w celu określenia miejsca oddziaływania fosfonokarboksylanów z RGGT oraz potencjalnych oddziaływań z innymi białkami w komórce, z wykorzystaniem technik biologii chemicznej. Ułatwi to nie tylko projektowanie nowych inhibitorów RGGT, ale również pomoże przewidzieć potencjalne działania uboczne bądź synergiczne otrzymywanych związków z innymi białkami obecnymi w komórce. |
|
Poprawa bioprzyswajalności – zastosowanie strategii prolekowej |
|
Ze względu na jonową strukturę analogów kwasów fosfonowych, leki z tej grupy związków cechuje niska bioprzyswajalność. W celu zamaskowania ich jonowego charakteru, część farmaceutyków tej klasy dostępna jest w postaci proleków (Tenofovir disoproxil fumarate – Viread; Adefovir dipivoxil – Hepsera; Sofosbuvir – użyty w kombinacji leków do leczenia żółtaczki typu C). Dlatego nasze zainteresowania rozszerzyliśmy o projektowanie i syntezę analogów typu prolekowego, które są badane pod kątem ich stabilności chemicznej oraz biologicznej. |
- Aleksandra Kaźmierczak, Damian Kusy, Sanna P. Niinivehmas, Joanna Gmach,Łukasz Joachimiak, Olli T. Pentikäinen, Edyta Gendaszewska-Darmach, Katarzyna M. Błażewska Identification of the Privileged Position in the Imidazo[1,2-a]pyridine Ring of Phosphonocarboxylates for Development of Rab Geranylgeranyl Transferase (RGGT) Inhibitors; J. Med. Chem. 2017, 60, 8781.
- J. Gmach, Ł. Joachimiak, K. M. Błażewska Aza-Michael addition of imidazole analogs Synthesis 2016, 48, 2681.
- S. Sun, K. M. Błażewska, A. P. Kadina, B. A. Kashemirov, X. Duan, J. T. Triffitt, J. E. Dunford, R. G. G. Russell, F. H. Ebetino, A. J. Roelofs, F. P. Coxon, M. W. Lundy, C. E. McKenna Fluorescent Bisphosphonate and Carboxyphosphonate Probes: A Versatile Imaging Toolkit for Applications in Bone Biology and Biomedicine Bioconjugate Chem. 2016, 27, 329.
- Ł. Joachimiak, Ł. Janczewski, J. Ciekot, J. Boratyński, K. Błażewska Applying prodrug strategy to α-phosphonocarboxylate inhibitors of Rab GGTase - synthesis and stability studies Org. Biomol. Chem. 2015, 13, 6844.
- Coxon, F.; Joachimiak, Ł.; Najumudeen, A. K.; Breen, G.; Gmach, J.;, Oetken-Lindholm, Ch.; Way, R.; Dunford, J.; Abankwa, D.; Błażewska, K. M. Synthesis and characterization of novel phosphonocarboxylate inhibitors of RGGT Eur. J. Med. Chem. 2014, 84, 77-89.
- Błażewska, K. M. McKenna reaction – which oxygen attacks bromotrimethylsilane? J. Org. Chem. 2014, 79, 408.
- Roelofs, A.J.; Stewart, C. A.; Sun, S.; Błażewska, K. M.; Kashemirov, B. A.; McKenna, C. E.; Russell, R. G. G.; Rogers, M. J.; Lundy, M. W.; Ebetino, F. H.; Coxon, F. P. Influence of bone affinity on the skeletal distribution of fluorescently-labeled bisphosphonates in vivo J. Bone Mineral Res. 2012, 27, 835.
- Błażewska, K. M.; Ni, F.; Haiges, R.; Kashemirov, B. A.; Coxon, F.P.; Stewart, C. A.; Baron, R.; Rogers, M. J.; Seabra, M. C.; Ebetino, F. H.; McKenna, C. E. Synthesis, stereochemistry and SAR of a series of minodronate analogues as RGGT inhibitors Eur. J. Med. Chem. 2011, 46, 4820.
- Błażewska, K. M.; Haiges, R.; Kashemirov, B. A.; Ebetino, F. H.; McKenna, C. E. A serendipitous phosphonocarboxylate complex of boron: when vessel becomes reagent Chem. Commun. 2011, 47, 6395.
- C. E. McKenna, B. A. Kashemirov, K. M. Błażewska, I. Mallard-Favier, C. A. Stewart, J. Rojas, M. W. Lundy, F. H. Ebetino, R. A. Baron, M. C. Seabra, M. S. Marma, J. L. Bala, M. J. Rogers, F. P. Coxon Synthesis, Chiral HPLC Resolution and Enantiospecific Activity of a Potent New Geranylgeranyl Transferase Inhibitor, 2-Hydroxy-3-Imidazo[1,2-a]Pyridin-3-yl-2-Phosphonoproprionic Acid J. Med. Chem. 2010, 53, 3454.
- R. A. Baron, R. Tavare, A. C. Figueiredo, K. M. Błażewska, B. A. Kashemirov, C. E. McKenna, F. H. Ebetino, A. Taylor, M. J. Rogers, F. P. Coxon, M. C. Seabra Phosphonocarboxylates inhibit the second geranylgeranyl addition by Rab Geranylgeranyl Transferase J. Biol. Chem., 2009, 284, 254.
- Projekt badawczy (Narodowe Centrum Nauki, Sonata Bis 2014/14/E/ST5/00491): Projektowanie i synteza próbników Rab GGTazy i ich wykorzystanie do określenia miejsca oddziaływania fosfonokarboksylanowych inhibitorów z enzymem i identyfikacji potencjalnych oddziaływań ubocznych, okres realizacji 2015-2020; kierownik projektu: Katarzyna Błażewska.
- Projekt badawczy (Narodowe Centrum Nauki, Preludium 2016/23/N/ST5/03230): Synteza 2-fosfonokarboksylanów jako potencjalnych kowalencyjnych inhibitorów enzymu Rab geranylogeranylotransferazy; okres realizacji 2017-2019; kierownik projektu: Joanna Gmach; opiekun naukowy: Katarzyna Błażewska.
- Polsko-Amerykańska Komisja Fulbrighta: Development of the first probe for RabGGTase profiling – applying chemical biology for drug discovery, okres realizacji 12.2013-06.2014; kierownik projektu: Katarzyna Błażewska.
- Projekt badawczy własny (Ministerstwo Nauki i Szkolnictwa Wyższego, program Iuventus Plus IP2011 003771): Projektowanie i synteza pierwszych proleków fosfonokarboksylowych analogów bisfosfonianów - zwiększenie bioprzyswajalności fosfonokarboksylanów; okres realizacji 04.2012 - 11.2014; kierownik projektu: Katarzyna Błażewska.
- Projekt badawczy własny (Ministerstwo Nauki i Szkolnictwa Wyższego N N204 519839) Synteza nowych fosfonokarboksylowych analogów bisfosfonianów – poszukiwanie farmakoforu RabGGTazy (RGGT), okres realizacji: 31.08.2010 – 30.08.2013; kierownik projektu: Katarzyna Błażewska.
- Projekt badawczy własny (Ministerstwo Nauki i Szkolnictwa Wyższego, Iuventus Plus IP2010 003070): Wpływ lipofilowego charakteru fosfonokarboksylanów na ich bioprzyswajalność i aktywność względem RabGGTazy; okres realizacji: 2011; kierownik projektu: Katarzyna Błażewska.