INSTYTUT CHEMII ORGANICZNEJ

Skład osobowy

dr hab. Inż. Katarzyna Błażewska
dr Katarzyna Justyna
mgr inż. Łukasz Joachimiak
mgr inż. Joanna Gmach
mgr inż. Damian Kusy


Współpraca: Wydział Biotechnologii i Nauk o Żywności:
dr hab. Edyta Gendaszewska-Darmach; mgr inż. Aleksandra Marchwicka

Tematyka badawcza

Nasze badania koncentrują się na syntezie i poszukiwaniu związków aktywnych względem enzymów Rab GGTazy oraz Rab GTPaz, z wykorzystaniem narzędzi biologii chemicznej oraz chemii medycznej. Zaburzone działanie tych enzymów obserwowane jest w chorobach neurodegeneracyjnych, nowotworowych oraz zakaźnych, dlatego stanowią one potencjalny cel terapeutyczny.

 

Poszukiwanie nowych inhibitorów. Badania zależności struktura – aktywność
Związki fosforoorganiczne są wykorzystywane w leczeniu wielu schorzeń takich jak choroby kości (osteoporoza, choroba Pageta, metastaza do kości), infekcje wirusowe (ospa, zapalenie wątroby) i bakteryjne. W naszym zespole zajmujemy się projektowaniem i syntezą nowych fosfonokarboksylowych analogów bisfosfonianów, inhibitorów Rab geranylgeranylo transferazy (RGGT, Rab GGTaza), enzymu odpowiedzialnego za post-translacyjną modyfikację białek Rab. Otrzymane związki są badane pod względem ich aktywności w stosunku do enzymu Rab GGTaza oraz enzymów szlaku mewalonowego.
 
Zdefiniowanie miejsca oddziaływania inhibitorów z białkami w komórce – zastosowanie techniki “affinity-based protein profiling”
Drugim kierunkiem naszych badań jest projektowanie i synteza próbników molekularnych, w celu określenia miejsca oddziaływania fosfonokarboksylanów z RGGT oraz potencjalnych oddziaływań z innymi białkami w komórce, z wykorzystaniem technik biologii chemicznej. Ułatwi to nie tylko projektowanie nowych inhibitorów RGGT, ale również pomoże przewidzieć potencjalne działania uboczne bądź synergiczne otrzymywanych związków z innymi białkami obecnymi w komórce.
 
Poprawa bioprzyswajalności – zastosowanie strategii prolekowej
Ze względu na jonową strukturę analogów kwasów fosfonowych, leki z tej grupy związków cechuje niska bioprzyswajalność. W celu zamaskowania ich jonowego charakteru, część farmaceutyków tej klasy dostępna jest w postaci proleków (Tenofovir disoproxil fumarate – Viread; Adefovir dipivoxil – Hepsera; Sofosbuvir – użyty w kombinacji leków do leczenia żółtaczki typu C). Dlatego nasze zainteresowania rozszerzyliśmy o projektowanie i syntezę analogów typu prolekowego, które są badane pod kątem ich stabilności chemicznej oraz biologicznej.

 

Wybrane publikacje

  1. Aleksandra Kaźmierczak, Damian Kusy, Sanna P. Niinivehmas, Joanna Gmach,Łukasz Joachimiak, Olli T. Pentikäinen, Edyta Gendaszewska-Darmach, Katarzyna M. Błażewska Identification of the Privileged Position in the Imidazo[1,2-a]pyridine Ring of Phosphonocarboxylates for Development of Rab Geranylgeranyl Transferase (RGGT) Inhibitors; J. Med. Chem. 2017, 60, 8781.

  2. J. Gmach, Ł. Joachimiak, K. M. Błażewska Aza-Michael addition of imidazole analogs Synthesis 2016, 48, 2681.

  3. S. Sun, K. M. Błażewska, A. P. Kadina, B. A. Kashemirov, X. Duan, J. T. Triffitt, J. E. Dunford, R. G. G. Russell, F. H. Ebetino, A. J. Roelofs, F. P. Coxon, M. W. Lundy, C. E. McKenna Fluorescent Bisphosphonate and Carboxyphosphonate Probes: A Versatile Imaging Toolkit for Applications in Bone Biology and Biomedicine Bioconjugate Chem. 2016, 27, 329.

  4. Ł. Joachimiak, Ł. Janczewski, J. Ciekot, J. Boratyński, K. Błażewska Applying prodrug strategy to α-phosphonocarboxylate inhibitors of Rab GGTase - synthesis and stability studies Org. Biomol. Chem. 2015, 13, 6844.

  5. Coxon, F.; Joachimiak, Ł.; Najumudeen, A. K.; Breen, G.; Gmach, J.;, Oetken-Lindholm, Ch.; Way, R.; Dunford, J.; Abankwa, D.; Błażewska, K. M. Synthesis and characterization of novel phosphonocarboxylate inhibitors of RGGT Eur. J. Med. Chem. 2014, 84, 77-89.

  6. Błażewska, K. M. McKenna reaction – which oxygen attacks bromotrimethylsilane? J. Org. Chem.  2014, 79, 408.

  7. Roelofs, A.J.; Stewart, C. A.; Sun, S.; Błażewska, K. M.; Kashemirov, B. A.; McKenna, C. E.; Russell, R. G. G.; Rogers, M. J.; Lundy, M. W.; Ebetino, F. H.; Coxon, F. P. Influence of bone affinity on the skeletal distribution of fluorescently-labeled bisphosphonates in vivo J. Bone Mineral Res. 2012, 27, 835.

  8. Błażewska, K. M.; Ni, F.; Haiges, R.; Kashemirov, B. A.; Coxon, F.P.; Stewart, C. A.; Baron, R.; Rogers, M. J.; Seabra, M. C.; Ebetino, F. H.; McKenna, C. E. Synthesis, stereochemistry and SAR of a series of minodronate analogues as RGGT inhibitors Eur. J. Med. Chem. 2011, 46, 4820.

  9. Błażewska, K. M.; Haiges, R.; Kashemirov, B. A.; Ebetino, F. H.; McKenna, C. E. A serendipitous phosphonocarboxylate complex of boron: when vessel becomes reagent Chem. Commun. 2011, 47, 6395.

  10. C. E. McKenna, B. A. Kashemirov, K. M. Błażewska, I. Mallard-Favier, C. A. Stewart, J. Rojas, M. W. Lundy, F. H. Ebetino, R. A. Baron, M. C. Seabra, M. S. Marma, J. L. Bala, M. J. Rogers, F. P. Coxon Synthesis, Chiral HPLC Resolution and Enantiospecific Activity of a Potent New Geranylgeranyl Transferase Inhibitor, 2-Hydroxy-3-Imidazo[1,2-a]Pyridin-3-yl-2-Phosphonoproprionic Acid J. Med. Chem. 2010, 53, 3454.

  11. R. A. Baron, R. Tavare, A. C. Figueiredo, K. M. Błażewska, B. A. Kashemirov, C. E. McKenna, F. H. Ebetino, A. Taylor, M. J. Rogers, F. P. Coxon, M. C. Seabra Phosphonocarboxylates inhibit the second geranylgeranyl addition by Rab Geranylgeranyl Transferase J. Biol. Chem., 2009, 284, 254.

Projekty badawcze

  1. Projekt badawczy (Narodowe Centrum Nauki, Sonata Bis 2014/14/E/ST5/00491): Projektowanie i synteza próbników Rab GGTazy i ich wykorzystanie do określenia miejsca oddziaływania fosfonokarboksylanowych inhibitorów z enzymem i identyfikacji potencjalnych oddziaływań ubocznych, okres realizacji 2015-2020; kierownik projektu: Katarzyna Błażewska.

  2. Projekt badawczy (Narodowe Centrum Nauki, Preludium 2016/23/N/ST5/03230): Synteza 2-fosfonokarboksylanów jako potencjalnych kowalencyjnych inhibitorów enzymu Rab geranylogeranylotransferazy; okres realizacji 2017-2019; kierownik projektu: Joanna Gmach; opiekun naukowy: Katarzyna Błażewska.

  3. Polsko-Amerykańska Komisja Fulbrighta: Development of the first probe for RabGGTase profiling – applying chemical biology for drug discovery, okres realizacji 12.2013-06.2014; kierownik projektu: Katarzyna Błażewska.

  4. Projekt badawczy własny (Ministerstwo Nauki i Szkolnictwa Wyższego, program Iuventus Plus IP2011 003771): Projektowanie i synteza pierwszych proleków fosfonokarboksylowych analogów bisfosfonianów - zwiększenie bioprzyswajalności fosfonokarboksylanów; okres realizacji 04.2012 - 11.2014; kierownik projektu: Katarzyna Błażewska.

  5. Projekt badawczy własny (Ministerstwo Nauki i Szkolnictwa Wyższego N N204 519839) Synteza nowych fosfonokarboksylowych analogów bisfosfonianów – poszukiwanie farmakoforu RabGGTazy (RGGT), okres realizacji: 31.08.2010 – 30.08.2013; kierownik projektu: Katarzyna Błażewska.

  6. Projekt badawczy własny (Ministerstwo Nauki i Szkolnictwa Wyższego, Iuventus Plus IP2010 003070): Wpływ lipofilowego charakteru fosfonokarboksylanów na ich bioprzyswajalność i aktywność względem RabGGTazy; okres realizacji: 2011; kierownik projektu: Katarzyna Błażewska.