Instytut został utworzony w 1970 roku w rezultacie wprowadzonych przez Ministerstwo Nauki i Szkolnictwa Wyższego zmian struktury organizacyjnej podlegających mu uczelni. W skład nowej jednostki organizacyjnej weszły istniejące wcześniej na Wydziale Chemicznym Katedry Chemii Organicznej, Syntezy Organicznej oraz Zakład Mikroanalizy. Kierownictwo Instytutu objął członek rzeczywisty PAN, prof. dr hab. Jan Michalski.
W kolejnych latach obowiązki Dyrektora pełnili: prof. dr hab. Mirosław Leplawy (1972-1992), prof. dr Ryszard Bodalski (1992-2002), dr hab. Stefan Jankowski, prof. PŁ. (2002-2011), prof. dr hab. inż. Zbigniew Kamiński (2011-2017), prof. dr hab. inż. Tomasz Janecki (2017-2022). Obecnie Instytutem kieruje prof. dr hab. inż. Łukasz Albrecht.
W początkowym okresie istnienia Instytutu prowadzone w nim prace naukowe w znacznym stopniu stanowiły kontynuację badań realizowanych wcześniej w macierzystych Katedrach. Pierwszym zespołem był stworzony i kierowany przez prof. dr. hab. Jana Michalskiego prowadzący badania poświęcone organicznej chemii fosforu i siarki. W roku 1972, prof. dr hab. Jan Michalski powołany został na stanowisko Dyrektora utworzonego w Łodzi przy jego osobistym współudziale Centrum Badań Molekularnych i Makromolekularnych PAN. Stało się to przyczyną przekształcenia tej grupy w cztery niezależne zespoły prowadzone przez samodzielnych pracowników naukowych, kontynuujące tematykę fosforoorganiczną. Były to zespoły prof. dr. hab. Andrzeja Zwierzaka (1972-2003), dr hab. Anny Markowskiej prof. PŁ (1972-1992), prof dr. hab. Ryszarda Bodalskiego (1972-2002), oraz Zespół doc. dr. Stanisława Musierowicza (1972-1977). Z czasem z grupy prof. Zwierzaka wydzielił się zespół prof. dr. hab. Tadeusza Gajdy (1995-2022), natomiast z grupy prof. Bodalskiego cztery kolejne zespoły: prof. dr. hab. Tomasza Janeckiego (1996-2022), prof. dr. hab. Henryka Krawczyka (2001-2017), dr. hab. Piotra Majewskiego (1995-2012) oraz prof. dr. hab. Stefana Jankowskiego (1995-2015). Wszystkie te zespoły kontynuowały badania z zakresu chemii fosforoorganicznej rozszerzając stopniowo swoje zainteresowania naukowe o wątki nowoczesnej problematyki chemicznej. Sukcesorem prof. Krawczyka został prof. dr hab. inż. Łukasz Albrecht, który założył zespół Syntezy Asymetrycznej. Z kolei następczynią prof. Gajdy została dr hab. Katarzyna Błażewska, prof. PŁ, która kieruje zespołem Biologii Chemicznej. Oba zespoły otworzyły nowe kieruneki badań prowadzonych w Instytucie.
Drugim zespołem założycielskim, którego tematyka badawcza wniosła istotny wpływ na obecny kształt instytutu był zespół powołany do życia przez prof. dr. hab. Mirosława T. Leplawego. Przedmiot jego zainteresowań stanowiła chemia aminokwasów i peptydów. Po przejściu prof. Leplawego na emeryturę kierownictwo zespołu przejął prof. dr hab. Janusz Zabrocki (1997-2008). W 2008 roku kierownictwo tej grupy objął prof. dr hab. Stefan Jankowski, rozszerzając dotychczasowy program o badania SAR przy pomocy techniki NMR, otwierając tym samym kolejny wątek badań prowadzonych w Instytucie..
W końcu lat 1990 i na początku lat 2000 w Instytucie powstały dwa nowe, tworzone od podstaw zespoły zajmujące się tematyką chemii peptydów - zespół prof. dr. hab. Zbigniewa Kamińskiego (1997-2017), oraz prof. dr hab. Aleksandry Olmy (2000-2019). Grupą prof. Kamińskiego kieruje obecnie prof. dr hab. inż. Beata Kolesińska (2017-).
W połowie lat 1970 tematyka naukowa Instytutu uległa ważnemu uzupełnieniu. Dzięki inicjatywie prof. dr. hab. Andrzeja Małkiewicza rozpoczęte zostały badania poświęcone chemii kwasów nukleinowych. Prof. Małkiewicz objął obowiązki kierownika grupy prowadzącej te badania i pełnił je do 2009 roku. Następnie grupą kierowała prof. dr hab. Elżbieta Sochacka (2009-2023), a obecnie dr hab. inż. Grażyna Leszczyńska, prof. PŁ (2022-).
Ponadto w początkowym składzie Instytutu znalazła się grupa kierowana przez prof. dr hab. Bolesława Bochwica (1970-1975), zajmująca się chemią terpenów i izoprenoidów. W latach 1987-2000 w Instytucie działał wywodzący się z grupy prof. Bochwica zespół prof. dr. hab. Andrzeja Frankowskiego, którego przedmiotem zainteresowania była chemia imidazoli oraz imidazolocukrów. Ostatnim z grupy zespołów założycielskich był ten kierowany przez doc. dr Henryka Zająca, którego tematem prac były metody syntezy modyfikowanych steroidów.
