Przejdź do treści

Zespół Biologii Chemicznej

Logo zespołu Biologii Chemicznej

Grupa chemii biologicznej łączy zainteresowania syntezą organiczną z jej zastosowaniem w chemii medycznej/biologicznej. Zajmujemy się projektowaniem, syntezą i optymalizacją cząsteczek, których używamy do badania i regulowania procesów komórkowych zależnych od białek Rab i enzymu Rab geranylogeranylotransferazy (RGGT), który jest odpowiedzialny za regulację ich aktywności. Liderką zespołu jest dr hab. inż. Katarzyna Błażewska.

DLACZEGO? Komórki eukariotyczne wykształciły szereg wyspecjalizowanych organelli komórkowych otoczonych błonami. Białka Rab odgrywają znaczącą rolę w transporcie międzybłonowym i homeostazie komórkowej. Nieprawidłowe funkcjonowanie białek Rab jest związane z wieloma stanami chorobowymi, dlatego białka te stanowią potencjalny cel terapii, między innymi antynowotworowych i przeciwcukrzycowych. Jednym z warunków dla prawidłowego funkcjonowania białek Rab jest ich post-translacyjna modyfikacja za pomocą lipofilowego, 20-węglowego łańcucha geranylogeranylowego. Za tę modyfikację jest odpowiedzialny enzym RGGT.

JAK? Rozwijamy kilka strategii regulacji białek Rab, korzystając zarówno z klasycznych jak i nowoczesnych podejść chemii medycznej.

Po pierwsze, syntezujemy klasyczne inhibitory enzymu RGGT i badając zależność SAR (structure-activity relationship) ustalamy jakie modyfikacje są dozwolone w cząsteczce inhibitora i wzmacniają jego efekt biologiczny.

Po drugie, syntezujemy PROTAC (PROteolysis TArgeting Chimera), związki dwufunkcyjne, wzmacniające efekt inhibitujący poprzez włączenie do cząsteczki inhibitora elementu celującego w proteasom, czyli mechanizm komórkowy odpowiedzialny za utylizację/ kontrolowane zniszczenie “niechcianych” białek w komórce.

Po trzecie, wiedząc, że nie wszystkie stany chorobowe związane z białkami Rab wynikają z ich podwyższonej aktywności i przykładowo w cukrzycy niektóre z tych białek mają obniżoną aktywność, syntezujemy peptydowe aktywatory wybranych białek Rab.

Wszystkie nasze działania obejmują syntezę. Biologiczne aspekty działania otrzymywanych związków są badane w ramach współpracy wewnątrzuczelnianej, w zespole prof. dr hab. Edyty Gendaszewskiej-Darmach (z Wydziału Biotechnologii i Nauk o Żywności) oraz we współpracy z innymi ośrodkami krajowymi i zagranicznymi.

Warto podkreślić, że na przestrzeni ostatnich dwóch dekad zarówno związki typu PROTAC jak i terapeutyki wywodzące się z peptydów, zyskały duże znaczenie zarówno w onkologii, chorobach kardiologicznych, jak i metabolicznych. W roku 2024 pierwszy PROTAC, ARV-471, został zatwierdzony jako lek przez FDA.

 

Treść (rozbudowana)
Wybrane publikacje

  1. T. Sobierajski, J. Małolepsza, M. Pichlak, E. Gendaszewska-Darmach, K. M. Błażewska, The impact of E3 ligase choice on PROTAC effectiveness in protein kinase degradation Drug Discovery Today 2024, 29, 104032. doi.org/10.1016/j.drudis.2024.104032

  2. K. F. Suazo, J. Beˇlicˇek, G. L. Schey, S. A. Auger, A. M. Petre, L. Li, K. M. Błażewska, D. Kopecˇny, M. D. Distefano Thinking outside the CaaX-box: an unusual reversible prenylation on ALDH9A1. RSC Chem. Biol. 2023, 4, 913. DOI: 10.1039/d3cb00089c.

  3. M. Pichlak, T. Sobierajski, K. M. Błażewska, E. Gendaszewska-Darmach Targeting reversible post-translational modifications with PROTACs: a focus on enzymes modifying protein lysine and arginine residues. J. Enzyme Inhibition Med. Chem. 2023, 38, 2254012; doi.org/10.1080/14756366.2023.2254012.

  4. J. Małolepsza, A. Marchwicka, R. A. Serwa, S. P. Niinivehmas, O. T. Pentikäinen, E. Gendaszewska-Darmach, K. M. Błażewska „Rational design, optimization, and biological evaluation of novel α-Phosphonopropionic acids as covalent inhibitors of Rab geranylgeranyl transferase, J. Enzyme Inhibition Med. Chem. 2022, 37, 940-951, DOI: 10.1080/14756366.2022.2053525

  5. Marchwicka,A.; Kamińska, D.; Monirialamdari, M.; Błażewska, K.M.; Gendaszewska-Darmach, E. Protein Prenyltransferases and Their Inhibitors: Structural and Functional Characterization. Int. J. Mol. Sci. 2022, 23, 5424. https://doi.org/ 10.3390/ijms23105424

  6. E. Gendaszewska-Darmach, M. Garstka, K. Błażewska “Targeting small GTPases and their prenylation in diabetes mellitus” J. Med. Chem. 2021, 64, 9677. https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.1c00410 7. D.

  7. Kusy, A. Marchwicka, J. Małolepsza, K. Justyna, E. Gendaszewska-Darmach, K. M. Błażewska “Synthesis of the 6-substituted imidazo[1,2-a]pyridine-3-yl-2-phosphonopropionic acids as potential inhibitors of Rab Geranylgeranyl Transferase” Front. Chem. 2021, 8, Article 596162; doi: 10.3389/fchem.2020.596162

  8. K. Justyna. J. Małolepsza, D. Kusy, W. Maniukiewicz, K. M. Błażewska “The McKenna reaction – avoiding side reactions in phosphonate deprotection” Beilstein J. Org. Chem. 2020, 16, 1436.

  9. D. Kusy, A. Wojciechowska, J. Małolepsza, K. M. Błażewska “Functionalization of imidazo[1,2-a]pyridine ring in a-phosphonoacrylates and a-phosphonopropionates via microwave-assisted Mizoroki-Heck reaction” Beilstein J. Org. Chem. 2020, 16, 15-21.

  10. D. Kusy, W. Maniukiewicz, K. M. Błażewska „Microwave -assisted synthesis of 3-formyl substituted imidazo[1,2-a]pyridines” Tetrahedron Lett. 2019, 60, No. 151244

  11. Ł. Joachimiak, K. M. Błażewska “Phosphorus-based probes as molecular tools for proteme studies: recent advances in probe development and applications” J. Med. Chem. 2018, 61, 8536.

  12. Ł. Joachimiak, A. Marchwicka, E. Gendaszewska-Darmach, K. M. Błażewska Synthesis and Biological Evaluation of Imidazole-Bearing a-Phosphonocarboxylates as Inhibitors ofRab Geranylgeranyl Transferase (RGGT) ChemMedChem 2018, 13, 842-851. 10.1002/cmdc.201700791

  13. A. Kaźmierczak, D. Kusy, S. P. Niinivehmas, J. Gmach, Ł. Joachimiak, O. T. Pentikäinen, E. Gendaszewska-Darmach, K. M. Błażewska “Identification of the privileged position in the imidazo[1,2-a]pyridine ring of phosphonocarboxylates for development of Rab geranylgeranyl transferase (RGGT) inhibitors” J. Med. Chem. 2017, 60, 8781.

  14. J. Gmach, Ł. Joachimiak, K. M. Błażewska “Aza-Michael addition of imidazole analogs” Synthesis 2016, 48, 2681.

  15. S. Sun, K. M. Błażewska, A. P. Kadina, B. A. Kashemirov, X. Duan, J. T. Triffitt, J. E. Dunford, R. G. G. Russell, F. H. Ebetino, A. J. Roelofs, F. P. Coxon, M. W. Lundy, C. E. McKenna “Fluorescent Bisphosphonate and Carboxyphosphonate Probes: A Versatile Imaging Toolkit for Applications in Bone Biology and Biomedicine” Bioconjugate Chem. 2016, 27, 329.

  16. Ł. Joachimiak, Ł. Janczewski, J. Ciekot, J. Boratyński, K. Błażewska “Applying prodrug strategy to α-phosphonocarboxylate inhibitors of Rab GGTase - synthesis and stability studies” Org. Biomol. Chem. 2015, 13, 6844.

  17. F. Coxon, Ł. Joachimiak, A. K. Najumudeen, G. Breen, J. Gmach, Ch. Oetken-Lindholm, R. Way, J. Dunford, D. Abankwa, K. M. Błażewska “Synthesis and characterization of novel phosphonocarboxylate inhibitors of RGGT“ Eur. J. Med. Chem. 2014, 84, 77-89.

  18. K. M. Błażewska „McKenna reaction – which oxygen attacks bromotrimethylsilane?” J. Org. Chem. 2014, 79, 408-412.

  19. C. E. McKenna, B. A. Kashemirov, K. M. Błażewska, I. Mallard-Favier, C. A. Stewart, J. Rojas, M. W. Lundy, F. H. Ebetino, R. A. Baron, M. C. Seabra, M. S. Marma, J. L. Bala, M. J. Rogers, F. P. Coxon, „Synthesis, Chiral HPLC Resolution and Enantiospecific Activity of a Potent New Geranylgeranyl Transferase Inhibitor, 2-Hydroxy-3-Imidazo[1,2-a]Pyridin-3-yl-2-Phosphonoproprionic Acid“, J. Med. Chem. 2010, 53, 3454-3464.

  20. A. J. Roelofs, F. P. Coxon, F. H. Ebetino, M. W. Lundy, Z. J. Henneman, G. H. Nancollas, S. Sun, K. M. Błażewska, J. L. F. Bala, B. A. Kashemirov, C. E. McKenna, M. J. Rogers “Fluorescent risedronate analogs reveal bisphosphonate uptake by bone marrow monocytes and localization around osteocytes in vivo” J. Bone Min. Res. 2010, 25, 606-616.

  21. K. Błażewska, P. Paneth, T. Gajda, “The assignment of the absolute configuration of diethyl hydroxy- and aminophosphonates by 1H and 31P NMR using naproxen as a reliable chiral derivatizing agent”, J. Org. Chem. 2007, 72, 878-887.

0